Geneesmiddelenproductie, GMP en fabrikantenvergunning
De productie van geneesmiddelen is aan strikte vergunning- en kwaliteitseisen gebonden. Bedrijven die geneesmiddelen geheel of gedeeltelijk bereiden of geneesmiddelen van buiten de Europese Economische Ruimte invoeren, hebben in Nederland in beginsel een fabrikantenvergunning nodig.
Onder bereiden vallen meer activiteiten dan alleen het daadwerkelijk vervaardigen van een geneesmiddel. Ook handelingen zoals verpakken en etiketteren kunnen als bereidingshandelingen kwalificeren.
De productie moet plaatsvinden volgens de beginselen van Good Manufacturing Practice (GMP). Daarnaast speelt de Qualified Person (QP) een centrale rol bij de certificering van geneesmiddelenbatches voordat deze voor vrijgifte in aanmerking komen.
Wanneer is een fabrikantenvergunning nodig?
Een fabrikantenvergunning is vereist voor het bereiden en invoeren van geneesmiddelen. De vergunning moet aansluiten bij de activiteiten die de onderneming daadwerkelijk uitvoert.
Daarbij kan onder meer sprake zijn van:
volledige of gedeeltelijke productie van geneesmiddelen;
primaire en secundaire verpakking;
etikettering;
kwaliteitscontrole;
batchcertificering;
invoer van geneesmiddelen uit landen buiten de EER;
productie van geneesmiddelen voor onderzoek.
Welke activiteiten onder de vergunning moeten worden gebracht, hangt af van de feitelijke productie- en kwaliteitsketen.
Een onderneming die zelf geen productielijn heeft, kan toch met het vergunningenregime te maken krijgen wanneer productie, verpakking, analyse of andere activiteiten aan derden worden uitbesteed.
De fabrikantenvergunning en GMP
De fabrikantenvergunning geeft aan welke productie- en invoeractiviteiten een onderneming op welke locatie mag uitvoeren.
De vergunninghouder moet vervolgens voldoen aan GMP. GMP bevat eisen voor de organisatie en beheersing van het productieproces en moet waarborgen dat geneesmiddelen consequent worden geproduceerd en gecontroleerd overeenkomstig de toepasselijke kwaliteitseisen.
Daarbij gaat het onder meer om:
het farmaceutische kwaliteitssysteem;
personeel en verantwoordelijkheden;
gebouwen en apparatuur;
documentatie;
productieprocessen;
kwaliteitscontrole;
validatie en kwalificatie;
afwijkingen en CAPA;
change control;
klachten en recalls;
uitbestede activiteiten;
zelfinspecties;
batchdocumentatie en vrijgifte.
Een GMP-systeem moet aansluiten bij de activiteiten die daadwerkelijk worden uitgevoerd. Procedures op papier zijn onvoldoende wanneer processen, verantwoordelijkheden en registraties in de praktijk anders verlopen.
De Qualified Person
Een fabrikant van humane geneesmiddelen moet permanent en voortdurend beschikken over ten minste één Qualified Person ook wel aangeduid als “QP”.
De QP heeft een bijzondere wettelijke verantwoordelijkheid bij de certificering van geneesmiddelenbatches. De QP beoordeelt of een batch is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de toepasselijke wetgeving, GMP en het registratiedossier of, waar van toepassing, het onderzoeksdossier.
De QP moet daarvoor toegang hebben tot de informatie die nodig is om deze verantwoordelijkheid daadwerkelijk te kunnen dragen.
Dat betekent onder meer dat de QP zicht moet hebben op:
de productie- en controlegegevens van de batch;
afwijkingen en onderzoeken;
wijzigingen die relevant zijn voor het product of productieproces;
de status van betrokken productie- en testlocaties;
uitbestede activiteiten;
relevante resultaten uit Product Quality Reviews;
informatie die van belang is voor geïmporteerde geneesmiddelen.
De QP is daarmee geen formele laatste handtekening aan het einde van het proces. De functie moet zodanig binnen de organisatie zijn ingericht dat de QP daadwerkelijk invloed kan uitoefenen op de kwaliteit en compliance van het product.
Batchcertificering en vrijgifte
Voor geneesmiddelen die in de EER zijn vervaardigd, certificeert de QP dat de betreffende batch is geproduceerd en gecontroleerd overeenkomstig de geldende eisen en de handelsvergunning.
Bij geneesmiddelen die van buiten de EER worden ingevoerd gelden aanvullende eisen. De QP moet kunnen vaststellen dat de vereiste controles en analyses zijn uitgevoerd voordat de batch binnen de EER kan worden gecertificeerd.
De QP-certificering vormt daarmee een essentieel onderdeel van de vrijgifteketen.
Batchcertificering moet goed worden onderscheiden van commerciële of logistieke vrijgave. Binnen een farmaceutische supply chain kunnen verschillende partijen betrokken zijn bij de administratieve, commerciële en fysieke beschikbaarstelling van een batch. De wettelijke verantwoordelijkheid van de QP voor certificering blijft daarbij een afzonderlijk onderdeel.
Uitbestede productie en contract manufacturing
Farmaceutische productie wordt vaak geheel of gedeeltelijk uitbesteed.
Een vergunninghouder kan bijvoorbeeld gebruikmaken van:
een loonfabrikant;
een verpakkingslocatie;
een contractlaboratorium;
een externe opslaglocatie;
gespecialiseerde dienstverleners voor bepaalde productiestappen.
Uitbesteding neemt de verantwoordelijkheid van de opdrachtgever voor een beheerste productieketen niet weg.
De taken en verantwoordelijkheden van opdrachtgever en opdrachtnemer moeten daarom duidelijk worden vastgelegd. In de praktijk gebeurt dat veelal in een technische of Quality Agreement, naast de commerciële overeenkomst tussen partijen.
Daarin kunnen onder meer afspraken worden gemaakt over:
uitvoering van productieactiviteiten;
kwaliteitscontrole;
documentatie;
afwijkingen en OOS-resultaten;
change control;
klachten en kwaliteitsdefecten;
recalls;
audits;
toegang tot gegevens;
verantwoordelijkheid voor batchcertificering;
communicatie met autoriteiten.
De contractuele verdeling moet aansluiten op de feitelijke werkwijze en op de verantwoordelijkheden die uit de geneesmiddelenregelgeving voortvloeien.
Werkzame stoffen en hulpstoffen
Een geneesmiddelfabrikant moet ook zicht hebben op de kwaliteit van de materialen die in het productieproces worden gebruikt.
Voor werkzame stoffen gelden specifieke GMP- en GDP-verplichtingen. De fabrikant moet onder meer controleren of fabrikanten en distributeurs van werkzame stoffen voldoen aan de toepasselijke eisen.
Ook voor hulpstoffen moet worden beoordeeld welke GMP-maatregelen passend zijn. Daarbij wordt een geformaliseerde risicoanalyse gebruikt waarin onder meer het gebruik van de hulpstof, de herkomst en de risico's voor de kwaliteit van het geneesmiddel worden betrokken.
De kwaliteit van een geneesmiddel begint daarmee niet pas bij de eindproductie, maar bij de beheersing van de volledige materiaal- en productieketen.
Wijzigingen in productieactiviteiten
Een fabrikantenvergunning is gekoppeld aan specifieke locaties en activiteiten. Wijzigingen in de organisatie of productie kunnen daarom gevolgen hebben voor de vergunning.
Dat kan bijvoorbeeld spelen bij:
uitbreiding met een nieuwe productiestap;
een nieuwe productielocatie;
wijzigingen in verpakking of etikettering;
toevoeging of vervanging van een QP;
wijziging van laboratoriumactiviteiten;
uitbreiding met invoer uit derde landen;
wijziging van productcategorieën of farmaceutische vormen;
reorganisatie of wijziging van de juridische entiteit.
Bij wijzigingen moet vooraf worden beoordeeld welke vergunningstechnische, GMP- en dossiermatige gevolgen daaraan zijn verbonden.
GMP-inspecties en GMP-certificaten
De IGJ houdt toezicht op naleving van GMP en inspecteert fabrikanten van geneesmiddelen.
Bij een inspectie wordt beoordeeld of de activiteiten daadwerkelijk overeenkomstig GMP worden uitgevoerd. Daarbij kan onder meer worden gekeken naar het kwaliteitssysteem, productieprocessen, documentatie, QP-verantwoordelijkheden, uitbestede activiteiten, afwijkingen en de opvolging daarvan.
Na een inspectie kan een GMP-certificaat worden afgegeven waarin de GMP-status van de geïnspecteerde locatie en activiteiten wordt vastgelegd.
Fabrikantenvergunningen en GMP-certificaten worden opgenomen in de Europese EudraGMDP-database.
Kwaliteitsdefecten en recalls
Ook na productie en vrijgifte kunnen kwaliteitsproblemen aan het licht komen.
Een fabrikant moet procedures hebben voor het onderzoeken en beoordelen van kwaliteitsdefecten en voor het nemen van passende maatregelen wanneer een defect gevolgen kan hebben voor geneesmiddelen die al zijn vrijgegeven of gedistribueerd.
Afhankelijk van de aard en ernst van het probleem kan onder meer sprake zijn van:
onderzoek naar de oorzaak;
blokkering van voorraad;
communicatie met de handelsvergunninghouder;
melding aan de bevoegde autoriteiten;
recall van één of meer batches;
CAPA;
beoordeling van vergelijkbare producten of processen.
Een goede beoordeling vraagt vaak om samenwerking tussen QA, QP, handelsvergunninghouder, fabrikant en distributiepartners.
Wat kunnen we voor u betekenen?
Slijpen Legal adviseert farmaceutische ondernemingen over juridische en compliancevraagstukken rond geneesmiddelenproductie, waaronder:
de vraag of een fabrikantenvergunning nodig is;
de reikwijdte en wijziging van fabrikantenvergunningen;
productie- en invoeractiviteiten;
verantwoordelijkheden van fabrikant en QP;
uitbestede productie en contract manufacturing;
Quality Agreements;
batchcertificering en vrijgave;
wijzigingen in productie- en kwaliteitsketens;
GMP-vraagstukken;
voorbereiding op en opvolging van inspecties;
kwaliteitsdefecten en recalls;
verantwoordelijkheidsverdeling tussen fabrikant, handelsvergunninghouder en andere ketenpartijen.
Voor de praktische inrichting en implementatie van kwaliteitssystemen werken wij waar nodig samen met ervaren kwaliteitsprofessionals.
Vragen over geneesmiddelenproductie, GMP of een fabrikantenvergunning? Neem contact met ons op.